Pharmakogenetik: UDPG-Defekt
CliniPharm
Wirkstoffdaten
 
Durch eine Gendeletion der UDP-Glucuronyltransferase weisen Katzen aller Rassen nur eine rudimentäre Glukuronidierungsfähigkeit auf. Dadurch kann es bei Xenobiotika, die über den Weg der Konjugierung abgebaut werden, zu einer Akkumulation des Wirkstoffes und dadurch zu verschiedenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen.
 

Prävalenz

Die Gendeletion der UDP-Glucuronyltransferase tritt bei Katzen aller Rassen auf und führt schon nach geringen Dosen von p-Aminophenolderivaten zu Vergiftungserscheinungen (Wilcke 1984; Court 1997). Die fehlende Glukuronidierungskapazität wurde auch bei phylogenetisch eng verwandten Karnivoren wie Löwen, Hyänen, Zibetkatzen und Ginsterkatzen festgestellt (French 1974).
 
Auch Nagetiere, speziell Mäuse und Hamster, gelten als empfindlich gegenüber p-Aminophenolderivaten (Ioannides 1983).
 
Bei Jungtieren aller Tierarten besteht ebenfalls eine Vergiftungsgefahr aufgrund der noch unzureichend ausgebildeten Glukuronidierungsfähigkeit (Löscher 2003a).
 

Problematische Wirkstoffe 

Sämtliche Phenole lösen bei allen Katzenarten die weiter unten beschriebene Vergiftungsymptomatik unterschiedlich stark aus und sind somit kontraindiziert.
 
Dazu gehören die Wirkstoffe der Gruppe der p-Aminophenolderivate (Demuth 2003b):
-Phenacetin (Tierarzneimittel Schweiz)
-Paracetamol (Tierarzneimittel Schweiz)
-Phenylbutazon (Tierarzneimittel Schweiz)
-Propofol (Tierarzneimittel Schweiz)
 
Auch folgende Wirkstoffe führen, wenn unsachgemäss dosiert, zu den beschriebenen Symptomen (Taylor 1996; Lascelles 2007a; Demuth 2005; Richardson 2000; Sutton 2007; Bischoff 1998) :
-Acetylsalicylsäure (Tierarzneimittel Schweiz)
-Carprofen (Tierarzneimittel Schweiz)
-Chloramphenicol (Tierarzneimittel Schweiz)
-Morphin (Tierarzneimittel Schweiz)
-Firocoxib (Tierarzneimittel Schweiz)
-Permethrin (Tierarzneimittel Schweiz)
-Progesteron (Tierarzneimittel Schweiz)
-Sulfonamide
-Teebaumöl (Tierarzneimittel Schweiz)
-Salicylsäure (Tierarzneimittel Schweiz)
 

Kritische Dosis:

Paracetamol (Katze): p.o. 46 mg/kg (Mayer 1991)
Acetylsalicylsäure (Katze): p.o. 25 mg/kg 2 × täglich (Ungemach 1994a)
 

Symptomatik der Paracetamolvergiftung

Durch den vermehrt gebildeten Metaboliten N-acetyl-p-benzo-quinon-imin (NAPQI) treten Anzeichen einer Paracetamolvergiftung meist erst bei fortgeschrittener Leberschädigung 12 - 36 Stunden nach Aufnahme des Wirkstoffes auf. Die Vergiftungssymptome sind gekennzeichnet durch Methämoglobinämie (schiefergraufarbenes Blut), Hämaturie, Ikterus, Anämie, Zyanose, Lebernekrosen, Dyspnoe, Tachykardie sowie Ödeme an Kopf und Pfoten (Löscher 2003a; Plumb 1995).
 

Notfalltherapie bei Paracetamolvergiftung

Innerhalb von 8 Stunden nach erfolgter Paracetamolvergiftung sollte mit einer hochdosierten Acetylcystein-Therapie (Antidot in Form von Glutathion) begonnen werden:
 
150 mg/kg Acetylcystein unverdünnt, langsam i.v., gefolgt von einer in 5%iger Glukoselösung verdünnten Infusionstherapie von 12,5 mg/kg/h Acetylcystein für 4 Stunden, danach 6,25 mg/kg/h während 16 Stunden. Die Gesamtdosis an Acetylcystein beträgt 300 mg/kg (Ungemach 1999g).
 
Zusätzlich wird eine Dekontamination (Aktivkohle, Erbrechen), eine an den Patienten angepasste Flüssigkeitstherapie, sowie die Gabe von Ascorbinsäure empfohlen.
 
Bei einem Hämatokrit unter 20% sollte eine Bluttransfusion in Betracht gezogen werden (Mayer 1991; Plumb 1995; Ungemach 1994a).
 

Symptomatik bei repetitiver Anwendung von Propofol

Aufgrund der verminderten Fähigkeit zur Glukuronidierung wird Propofol bei Katzen verzögert ausgeschieden und schädigt die Erythrozyten oxidativ. Dabei entstehen Heinz-Körperchen und eine Methämoglobinämie (Glowaski 1999; Plumb 1999; Branson 2001a); eine Anämie tritt normalerweise nicht auf. Nach wiederholter Anwendung von Propofol bei gesunden Katzen (täglich während 30 Minuten über 5 - 7 Tage) kam es zur Bildung von Heinz-Körperchen, Übelkeit, Anorexie, Durchfall und einer verlängerten Aufwachphase (Andress 1995). Die Heinz-Körperchen-Bildung scheint jedoch nicht immer klinisch relevant zu sein (Bley 2007) und ist auch dosisabhängig, da es nach repetitiver Anwendung von tieferen Dosierungen Propofol zu deutlich weniger hämatologischen Veränderungen kommt (Matthews 2004). Wird Propofol nur einmal täglich injiziert, verändert sich das Blutbild und Verhalten bei den Katzen nicht (Glowaski 1999).
 
Zusätzlich besteht eine starke Korrelation zwischen der Bildung von Heinz-Körperchen und Diabetes mellitus, Hyperthyreose und Neoplasien. Deshalb sollte bei Katzen mit den genannten systemischen Erkrankungen Propofol vermieden, oder zumindest vorsichtig anwendet werden (Andress 1995).
 

Mechanismus

Funktion der Glukuronidierung von Xenobiotika

Die Glukuronidierung dient dazu Xenobiotika und Endobiotika in eine wasserlösliche Form zu bringen und so zu eliminieren. Pharmakologisch wichtig ist in diesem Zusammenhang die Konjugation von Phenolen, die durch diese Reaktion metabolisiert werden. Nach Aufnahme des Wirkstoffes wird der grösste Teil davon durch Enzyme der UDP-Glukuronosyltransferase-Familie glukuronidiert und über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Eine kleine Menge wird über den alternativen Cytochrom P450-Stoffwechselweg zu N-acetyl-p-benzo-quinon-imin (NAPQI), einem starken Oxidationsmittel, verstoffwechselt. Daraufhin wird NAPQI durch eine Konjugation mit Glutathion inaktiviert (Bock 2005; Tukey 2000).
 

Glukuronidierungsdefizienz

Durch eine Deletion des Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase 1A6-Gens (UGT1A6-Gen) und dem daraus folgenden Fehlen der UGT 1A6 können die p-Aminophenolderivate nicht ausreichend durch die Glukuronidierung metabolisiert werden. Durch die verlangsamte Elimination kommt es einerseits zu einer Akkumulation des Wirkstoffes im Körper (und somit zu einer verlängerten Wirkungszeit) und andererseits zu einem vermehrten Abbau über den alternativen Weg via Cytochrom P450 zum Metaboliten NAPQI. Durch den im Vergleich zu anderen Spezies geringeren Glutathiongehalt feliner Zellen sind die Glutathionreserven nach kurzer Zeit erschöpft und es kommt zu einer Akkumulation der schädlichen NAPQI-Metaboliten (Capel 1974; Boothe 1991; Mayer 1991).
 
Wegen der fehlenden Glutathionkonjugation binden die verbleibenden NAPQI-Metaboliten kovalent an verschiedene Zellproteine und formen inaktive Konjugate. Über verschiedene Mechanismen führen diese Konjugate zu irreversiblen hepatischen Zellschädigungen (Plumb 1995; Mladenovic 2009). Gleichzeitig wird die Bildung von Methämoglobin begünstigt (Mayer 1991).
 
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