Pharmakogenetik: NAT-Defekt
CliniPharm
Wirkstoffdaten
 
In-vivo und in-vitro Studien ergaben, dass Hunde aller Rassen aufgrund eines fehlenden N-Acetyltransferase-Gens (NAT-Gen) keinerlei NAT-Enzyme bilden. Durch die absolute Defizienz dieses Stoffwechselenzyms kann es bei der Metabolisierung gewisser Xenobiotika zu einer Akkumulationen mit toxischen Effekten kommen.
 

Prävalenz

Bei allen Canidenarten (inklusive Wildcaniden) konnte keine NAT-Aktivität nachgewiesen werden (Trepanier 1997; Glinsukon 1975; Sharer 1995). Des Weiteren ist die Dickschwanzspitzmaus (Suncus murinus) von der gleichen Defizienz betroffen (Nakura 1995). Katzenartige zeigen ebenfalls eine verminderte NAT-Aktivität. Statt der zwei NAT-Isoenzyme (NAT-1 und NAT-2) verfügen sie nur über NAT-1. Auf Grund der Substratspezifität der NAT-Isoenzyme zeigt die Katze jedoch nur eine Überempfindlichkeit auf Substrate der NAT-2 (Trepanier 1998b).
 

Problematische Wirkstoffe 

Folgende Wirkstoffe können zu Intoxikationen führen (Grant 1993b; Shear 1986):
-Dapson (Tierarzneimittel Schweiz)
-Hydralazin (Tierarzneimittel Schweiz)
-Isoniazid
-Sulfonamide
-Procainamid (Tierarzneimittel Schweiz); Katze nicht betroffen
 

Kritische Dosis

Isoniazid (Hund): 50 mg/kg (LD50) (Villar 1995)
 

Symptomatik

Die Anzeichen einer Intoxikation sind Schwindel, Verwirrung, Lethargie, Erbrechen, Oligurie, Anämie, Leukopenie und eine schleichende Hepatotoxizität. Des Weiteren werden kardiale Symptome wie Hypotension, eine Verbreiterung der QRS-Komplexe, Arrhythmien, Brady- oder Tachykardie beobachtet. Bei der Vergiftung mit Isoniazid werden zusätzlich tonisch-klonische Krämpfe, Stupor und periphere Neuropathie beobachtet. Eine Intoxikation mit Procainamid und Hydralazin kann zusätzlich zu den genannten Symptomen einen Lupus erythematodes auslösen (Plumb 1999; Adams 1995b; Noli 1995; Cribb 1989; Villar 1995).
 

Notfalltherapie

Die Initialbehandlung besteht in der Therapie der Hypotension mit Hilfe einer angepassten Infusionstherapie. Blutdrucksteigernde Medikamente sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Ist dies jedoch unerlässlich, empfehlen sich die arrhythmogenen Wirkstoffe Noradrenalin, Phenylephrin oder Dopamin (Plumb 1999).
 
Sofern die orale Aufnahme des Wirkstoffes erst vor kurzem erfolgte, kann, nach erfolgter Kreislaufstabilisierung, der Magen entleert und Aktivkohle eingegeben werden. Zusätzlich kann die Ausscheidung des Wirkstoffes mit Hilfe von Diuretika und einer Ansäuerung des Urins deutlich verbessert werden. Der Blutdruck und die Nierenfunktion sollten intensiv überwacht werden (Plumb 1999).
 
Bei einer Vergiftung mit Isoniazid sollte dem Patienten dieselbe Menge (in mg) Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) wie die für die Vergiftung verantwortliche Menge Isoniazid in Form eines einmaligen Bolus i.v. verabreicht werden. Bei tonisch-klonischen Krämpfen werden Antikonvulsiva eingesetzt (Villar 1995).
 

Mechanismus

Funktion der N-Acetyltransferase

Die NAT ist ein zytoplasmatisches Stoffwechselenzym, das in der Leber, im Gastrointestinaltrakt, im Urogenitaltrakt und in den Lungen exprimiert wird (Windmill 2000; Coroneos 1993). Die Hauptaufgabe der NAT besteht in der Katalysierung der Konjugation verschiedener Xenobiotika. Zusätzlich spielen die NAT-Enzyme eine Rolle in der Bioaktivierung und Entgiftung von Arylamin-Karzinogenen sowie bei der Metabolisierung verschiedener Folat-Derivate (Shear 1986; Minchin 1995).
 
Zwei verschiedene NAT-Isoenzyme, NAT-1 und NAT-2, mit unterschiedlicher Gewebeverteilung und Substratspezifität, wurden bei diversen Tierarten nachgewiesen. Das Auftreten eines dritten Isoenzyms (NAT-3) in einigen Mäusepopulationen wird derzeit diskutiert (Kelly 1994).
 

N-Acetyltransferase-Defizienz

Weder in-vivo noch in-vitro konnte beim Hund eine NAT-Aktivität nachgewiesen werden. Die fehlende Enzymaktivität wird durch die absolute Genabsenz der N-Acetyltransferase auf dem Genom der Caniden erklärt. Die Ursache der Genabsenz bleibt ungeklärt (Trepanier 1998b).
 
Das Fehlen der NAT führt in der Phase II der Biotransformation von Xenobiotika zu einer Akkumulation von hepatotoxischen Phase I-Metaboliten. Im Fall von Isoniazid führt die Akkumulation der Phase-I-Metaboliten zu einer Störung des Tryptophan- und Vitamin B6-Stoffwechsels und so zu den beschriebenen Symptomen (Mandel 1959).
 
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